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- 조승우 교수팀, 뇌 환경과 유사한 뇌 오가노이드 배양 플랫폼 개발 - 치매, 파킨슨병 등 난치성 뇌질환의 연구 모델로 활용
- 본교 생명공학과 조승우 교수 연구팀은 실제 인간 뇌와 유사한 환경을 구현한 ‘뇌 오가노이드 배양 플랫폼’을 개발하여 ‘미니 뇌’ 제작에 성공했다. 이는 신생아의 뇌 수준에 가깝게 성숙한 데다, 기존보다 2배 이상 크게 제작됐다. 이번 연구성과는 조안나 박사와 진윤희 연구교수, 안연주 학생연구원이 주저자로 참여하여, 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 14.919) 온라인판에 8월 5일에 게재됐다. 뇌 연구를 위한 최적의 모델로 각광받는 ‘뇌 오가노이드(organoid)’는 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell)를 배양하여 만들 수 있다. 다만 기존 뇌 오가노이드는 태아 수준에 머물러 있다는 한계가 있었다. 주로 사용하는 배양지지체가 뇌의 단백질 성분과 달라, 뇌 발달에 필요한 환경을 구현하지 못했기 때문이다. 또한 오가노이드가 커질수록 중심부까지 산소 및 영양분 공급이 어려워 세포가 죽는 문제도 있었다. 연구진은 생체모사 기술로 이러한 한계를 극복했다. 우선 뇌의 미세환경과 유사한 젤리 형태의 ‘3차원 하이드로젤(hydrogel)’을 개발했다. 이는 세포를 제거한(탈세포) 뇌의 세포외기질(extracellular matrix)을 활용한 것으로, 이로써 뇌 발달에 필요한 생화학적·물리적 환경을 만들 수 있게 됐다. 나아가 미세한 채널로 구성된 ‘미세유체칩(microfluidic chip)’을 도입, 배양액 흐름을 정밀 조정하여 산소와 배양액을 중심부까지 효과적으로 공급하도록 했다. 이후 개발한 하이드로젤을 이용해 뇌 오가노이드 배양실험을 진행했다. 그 결과 대뇌 피질(cortex)을 구성하는 신경상피(neuroepithelium)가 발달하여 뇌 주름이 다량 생성됐다. 또한 신경세포·성상교세포·미세아교세포 등 다양한 뇌세포가 기존 방식보다 많이 발현하였다. 뇌 구조 및 기능이 더욱 성숙해진 것이다. 여기에 미세유체칩을 적용했을 때 기존 뇌 오가노이드(2~3mm) 보다 약 2배가 큰 4~5mm 수준으로 커지고 신경 기능이 증진됐다. 연구진은 실험에 따라 최대 8mm까지 커지는 것을 확인했다. 이로써 기존보다 월등히 크고 발달한 인조 뇌를 제작할 수 있게 되었다. 조승우 교수는 “생체모사 기술을 이용해 기존의 한계를 극복한 새로운 뇌 오가노이드 배양 플랫폼을 개발했다”며 “이는 난치성 뇌질환 기전 규명 및 치료제 개발을 위한 효과적인 체외모델로 활용할 수 있다.”고 전했다. 논문명: Microfluidic device with brain extracellular matrix promotes structural and functional maturation of human brain organoids 저널명: Nature Communications 2021;12:4730 [그림 1] 연구진이 개발한 ‘인간 미니 뇌 배양 플랫폼’ 모식도 탈세포 뇌 조직 유래 세포외기질(decellularized human brain extracellular matrix, BEM) 기반의 뇌 조직 모사 ‘하이드로젤(hydrogel)’과, 미세한 채널로 액체의 흐름을 정밀 조정하는‘미세유체 칩(microfluidic chip)’을 융합하여 실제 뇌 미세환경과 유사한 뇌 오가노이드 배양 플랫폼을 구축하였다. [그림 2] 뇌 오가노이드의 피질 및 구조 발달을 확인하는 3차원 이미지 분석 본 연구진의 배양 플랫폼을 적용하면 뇌 오가노이드의 주름 구조가 발달하고 신경세포 특이적 단백질인 Tuj1, Sox2 발현이 증가함을 알 수 있다. 120일 동안 배양한 결과 성숙한 신경세포에서 발현되는 CTIP2(녹색, 안쪽층), SATB2(적색, 바깥층) 단백질 층이 실제 대뇌 피질과 유사하게 형성되었다.
- 생명공학과 2021.08.11
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- 권호정 교수팀, 항암제 엘로티닙의 약물 저항성 관련 새로운 기전 제시
- 권호정 교수팀, 항암제 엘로티닙의 약물 저항성 관련 새로운 기전 제시 스웨덴 룬드대학 연구진과 국제협력연구로 분자질량 이미지 분석법인 MALDI-MSI을 통한 항암제 내성기전 규명 [사진. 권호정 교수(왼쪽)와 김태영 제1저자] 우리과 권호정 교수 연구진(제1저자: 김태영 박사연구원)은 엘로티닙(erlotinib, 상품명: 타쎄바, Tarceva®)에 저항성을 가지는 환자군에 대한 새로운 약물 저항성 기전을 규명했다. 엘로티닙은 특정 암세포와 일부 정상 세포의 표면에 발현돼 있는 단백질인 표피생장인자수용체(EGFR)를 표적으로 해 종양 세포의 성장을 차단하는 약물이다. 본 연구 결과는 와일리(Wiley)가 발행하는 분야 Q1의 최우수 국제 학술지 '클리니컬 앤드 트랜스레이셔널 메디슨(Clinical and Translational Medicine, IF 11.492)'에 7월 8일 게재됐다. 엘로티닙은 일반적인 항암제에 비해 정상 세포 파괴에 의한 부작용이 적어 전이성 및 EGFR 변이가 있는 비소세포폐암과 췌장암의 1차 치료제로 활용되고 있으나 처방 후 8~12개월 후 약물에 저항성을 보이는 환자군이 발생하는 경향이 있으며, 이 같은 비소세포폐암에서 엘로티닙 약물에 대한 저항성 기전은 아직 명확히 규명돼 있지 않다. 권호정 교수 연구진은 국제협력연구로서 스웨덴 룬드대학의 조지 마르코바가 교수팀과 글로벌연구실사업을 진행하면서 생체 조직 내에서 항암제를 포함한 저분자 화합물의 질량을 정확히 측정해 이미지로 분석하는 MALDI-MSI 기법을 구축했다. 이 같은 첨단 분자 질량 이미지 기법을 이용해 엘로티닙 저항성을 보이는 폐암세포주를 이종이식한 xenograft 마우스 모델에서 종양 조직에 분포하는 엘로티닙의 양을 측정한 결과, 약물에 대해 저항성이 없는 폐암세포주를 이종이식한 마우스 모델에서 보다 그 양이 현저히 저하돼 있으며 EGFR의 발현량도 감소돼 있음을 발견했다. 본 결과를 통해 엘로티닙 내성 기전으로 약물이 종양 이외의 다른 장기로 분산되거나 EGFR의 발현량을 감소시킴으로써 약물의 효과가 저하될 수 있다는 엘로티닙 약물 저항성과 관련된 새로운 기전을 제시했다(그림 참조). [그림. 엘로티닙 감수성 및 내성 폐암세포주를 이종이식한 xenograft 마우스 모델에서 엘포티닙의 종양, 신장, 간에서의 분포를 MALDI-MSI 분자이미징으로 분석한 결과. (좌) 엘로티닙 내성 폐암세포주에서는 약물(녹색 dot)이 종양조직보다 신장, 간 조직에 많이 존재해 종양증식 억제가 약함. (우) 엘로티닙 감수성 폐암세포주에서는 약물이 신장, 간 조직보다 종양조직에 많이 존재해 강하게 종양증식을 억제함] 또한 본 연구진은 스웨덴 룬드대학 연구진과 협력 연구를 통해 엘로티닙의 표적분자로서 EGFR뿐만 아니라 DNA polymerase alpha subunit B 단백질을 새로이 결정한 바 있다(Cancers, 2020, 12, 2613: doi:10.3390//cancers12092613). 이들 연구를 통해 표적 항암제 엘로티닙의 비소세포폐암에서 내성을 나타나는 기전을 새로이 규명하고 이와 관련된 새로운 표적 분자를 제시함으로써 항암제 내성 극복을 위한 새로운 암 치료제 및 약물 처리 방안의 기반을 제공했다. 이번 연구성과는 과학기술정보통신부-한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(글로벌연구실사업) 지원으로 스웨덴 룬드대학 조지 마르코바가 교수 연구팀(공저자; 조지 마르코바가, 이보람, 김용효, 유타카 스기하라, 멜린다 레이지, 마셀 살즈, 발라즈 돔메)의 협력 연구로 수행됐다. 논문정보 ● 논문제목: Matrix-assisted laser desorption ionization - mass spectrometry imaging of erlotinib reveals a limited tumor tissue distribution in a non-small-cell lung cancer mouse xenograft model ● 저널명: Clinical and Translational Medicine ● 키워드: Erlotinib, MALDI-MSI, drug resistance, NSCLC, tumor xenograft model ● 논문주소: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.481
- 생명공학과 2021.07.20
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- 최강열 교수, 아스트로젠ㆍ씨케이리제온, 공동 연구 위한 MOU 체결
- 최강열 교수 창업회사인 씨케이리제온(구 씨케이바이오텍)은 난치성 신경 질환 치료제 개발 전문 기업인 아스트로젠과 지난 2일 연구, 임상, 개발 전략 전반에 걸친 협력을 위한 전략적 업무 협약(MOU)을 체결했다고 5일 밝혔다. 이번 협약으로 아스트로젠은 씨케이리제온의 연구 기반 시스템을 활용하여 현재 보유하고 있는 신약 후보 물질과 윈트신호전달계(WNT/β-catenin signaling pathway)와의 연관성 및 매커니즘에 대한 연구를 공동으로 수행하게 된다. 또한 아스트로젠은 씨케이리제온이 개발 중인 파이프라인에 필요한 임상 시료 제공 및 임상 디자인, 개발 전략 전반에 대해 협력할 예정이다. 씨케이리제온은 2016년 10월 연세대학교 생명공학과 최강열 교수가 교원창업으로 설립한 회사다. 윈트신호전달계를 방해하는 CXXC5-Dvl 결합 저해 물질개발을 통해 부작용 없이 안전하게 조직 재생을 유도하는 first-in-class 신약을 개발 중이다. 당뇨성 족부궤양, 비만, 당뇨, 비알콜성 지방간염(NASH), 재생성 발모제까지 다양한 파이프라인을 확보하고 연내 조직 재생용 경구, 경피제 개발을 완료해 2022년 임상시험을 위한 시험계획(IND)승인을 계획하고 있다. 이와 같은 보유 원천기술(플랫폼 기술)을 바탕으로 최근 135억원 규모의 시리즈B 투자 유치를 성공적으로 마무리했다. 아스트로젠은 2017년 경북대학교어린이병원 소아청소년 신경과 황수경 교수가 창업한 회사로 신경발달장애 및 퇴행성 신경질환 치료 후보물질을 개발하고 있다. 자폐스펙트럼장애 치료 후보물질은 현재 한국에서 임상 2상이 진행 중이고 알츠하이머 치료 후보 물질은 내년 임상 1상 개시를 목표로 준비 중이다. 뿐만 아니라 자체연구 및 공동연구개발을 통해 다양한 파이프라인도 구축 중에 있다. 지난달에 상장주관사로 KB증권을 선정하고 본격적인 기업공개(IPO) 절차에 돌입했다. 씨케이리제온 최강열 대표는 “아스트로젠은 임상의사가 창업한 회사이기에 연구자 기반인 씨케이리제온과 다른 점이 많다”며 “그만큼 양사가 보유한 차별화된 경쟁력이 융합될 때 기대이상의 시너지를 낼 여지가 많다고 보이며 서로의 장점을 잘 공유하고 협력해 최적의 치료 물질을 개발해 나가겠다”라고 밝혔다. 아스트로젠 황수경 대표는 “윈트신호전달계는 인체 재생과 관련해서 중요하면서도 매우 유망한 기전이다”라며 “이를 오래 연구한 씨케이리제온과의 협업으로 의료 현장의 미충족 수요를 해결할 수 있는 신경질환 치료후보물질 개발에 박차를 가하겠다”라고 덧붙였다.
- 생명공학과 2021.07.20